有机催化：核磁共振推动的化学革命

长期以来直到20年前，人们普遍认为世界上仅存在两种类型的催化剂——金属基催化剂和酶。金属基催化剂利用特定金属形成的特殊络合物及其电子共享能力，将反应物聚集在一起，促进键的断裂和形成。酶则通过将相互作用的分子包裹在复杂的蛋白质结构中，并通过激活一连串较小的化学反应来克服反应的能量障碍，从而在生物体中实现同样的结果。

然而，自Benjamin List教授（当时任职于Scripps研究所）和David MacMillan教授（当时任职于加州理工学院）于2000年独立开发出有机催化剂之后，这种长期以来对催化剂的认知发生了改变。这些有机催化剂是一些碳基小分子，无需利用金属原子即可发挥催化作用。因此，有机催化剂可避免多数金属基催化剂的毒性和成本，让化学家能够更轻松地设计出具有环保性的重要分子的合成方法。

鉴于这类全新催化剂带来的影响，2021年10月，List和MacMillan共同荣获诺贝尔化学奖，“以表彰他们在不对称有机催化研究方面作出的贡献”。不对称催化剂是50多年来的一项重大研究课题，它可帮助反应更多地生成产物的两种变体中所需的一种，而List和MacMillan发现，不对称催化剂可以是一种简单的有机分子。MacMillan设计出一种胺，它可模拟传统金属催化剂容纳电子的特性，并利用其对不饱和醛与二烯烃之间的成环反应产生催化作用¹。与此同时，受生物系统的启发，List还发现，天然存在的氨基酸脯氨酸能够对酮与醛之间的碳-碳键形成反应（“羟醛反应”）产生催化作用²。

然而，通常情况下，除了灵感和辛勤研究之外，推动科学领域新发现的因素还包括科学家必须利用的工具，在此方面，我们不得不提到核磁共振（NMR）技术。

由于核磁共振技术能够探测原子层面的化学结构，因此，这一技术常被用于识别各种反应的产物——包括List和MacMillan在有机催化研究中研究的一些产物。例如，在利用胺催化醛类α-烷基化反应这一开创性实验中，MacMillan团队利用¹H和¹³C NMR来鉴定该反应生成的产物³。

此外，MacMillan团队还利用有机催化来解决环酮的α-氟化等转化难题⁴，而且还开发出在单个反应中启动多个催化过程的方法。例如，其中有一种方法结合利用有机催化以及在自由基介导下完成醇的“自旋中心转移”这两种策略，实现了醛的对映选择性α-苄基化⁵。该团队还证实，此概念可作进一步扩展——将烯胺有机催化、光催化和氢原子转移催化这三个过程合并，用于通过简单烯烃实现醛的对映选择性α-烷基化⁶。

在上述情形及其他类似情形中，¹H NMR通常不仅用于测定整体结构，还用于测定产物的立体化学纯度。在产物包含多个手性中心的情况下，通常需要通过整合某些独特质子的信号来实现这一测定，但也可利用其他技术——例如，利用核奥弗豪泽效应（nuclear Overhauser effect）来测定特定的质子-质子对位于分子的一侧还是另一侧。

然而，除了常规结构测定以外，核磁共振技术还在不对称有机催化的发展中发挥了特殊作用。不对称有机催化一直是List团队的研究重点。

首先，核磁共振技术加深了我们对有机催化反应机理的了解。List率先介绍了他的脯氨酸催化的羟醛反应，这自然而然地吸引了其他科学家去了解该催化反应的机理。8年后，德国雷根斯堡大学Ruth Gschwind教授的团队取得一项突破，即利用核磁共振来鉴定某个难以捕获、备受争议的反应中间体⁷。通过探测反应过程中质子的交换，他们不仅证实了该中间体是烯胺这一预测，而且还推断出它的立体化学结构和形成模式。

此外，他们还发现，在磷酸铵的催化作用下，不饱和醛发生了不对称氢化⁸，并利用NMR显示了氢化步骤之前发生的快速双键平衡化，证实了之前对类似反应的观察结果，即起始物料的双键构型对产物的手性纯度没有影响（称为“立体聚合”）。

自此之后，出现了大量利用核磁共振来探索有机催化剂的立体化学结构或构象的例子。在针对Diels–Alder反应⁹、羰基化合物的环氧化¹⁰、环氧化合物¹¹和氮丙啶的开环反应¹²和碳阳离子活化¹³等有机催化反应的研究中，List团队使用的方法围绕上述核奥弗豪泽效应而展开。

该团队还对有机催化反应机理进行了直接研究，即利用扩散有序核磁共振谱（DOSY）等技术，观察催化剂与其底物的结合¹⁴（即所谓的“现场原位核磁共振”），并通过标准核磁共振实验来跟踪原位反应并显示其动力学顺序¹⁵和¹³C动力学同位素效应（KIE），从而揭示反应过程中的关键反应位点对某种同位素（相比于其他同位素）的细微倾向¹⁶。

2013年，List团队的研究取得突破性进展，他们有意思地发现，利用光将各种有机催化剂固定在尼龙上，可将催化剂重复使用250次以上，并且其性能几乎未出现下降。此方法有助于轻松地从反应混合物中回收催化剂，从而顺利地使用更高的负载量。

重要的是，这项研究在大多数有机催化研究项目中脱颖而出，因为它表明，除了溶液中发生的反应，有机催化概念还可应用于表面发生的反应。这种非均相催化剂系统的研究难度较大，但尽管如此，通过利用魔角旋转19F核磁共振来确定催化剂的原位负载量仍可证明，在此情况下，核磁共振方法是有用的。

核磁共振的一个主要优势在于，其本身是定量的，因而可跟踪试剂、中间体、产物和副产物的浓度随时间的变化——List团队对烯醇硅烷合成反应的动力学研究就是一个例子¹⁸。

由于核磁共振并不会破坏样品，因此，无需在传统的反应容器中进行反应。过去20年，核磁共振技术的一个主要变化是灵敏度得到提高，这意味着，对于常见反应浓度（通常比核磁共振实验所用的浓度低很多）下的样品，可在常规核磁共振管中予以研究，还可对所形成的短寿命（因而低浓度）的有机催化中间体进行研究。有多种方法可实现这种灵敏度的提升，其中一种特别有用的方法是动态核极化（DNP），即利用微波，将自旋极化从电子转移到原子核，从而提高信噪比。另一种方法是使用低温探头，将仪器的电子元件冷却至-270°C左右，以降低背景噪音。

事实上，在核磁共振管中进行反应，是一种通过简单地减少化学物质使用量来改善反应环境质量的例子。其原理简单但非常有用——最近，List成功地将不对称羟醛反应的有机催化剂负载量降低到1 ppm以下，有效地证明了这一点¹⁹。

总而言之，过去20年，在List和MacMillan研究成果的引导下，以及在核磁共振提供的原子级信息的帮助下，有机催化取得了巨大进展。核磁共振让研究人员能够以较小规模、实时地鉴定反应产物并区分试剂的立体异构体，从而有助于揭示和优化有机催化反应的机制。

通过利用核磁共振，我们能够更轻松地将化学转化催化剂从金属基催化剂转向更符合可持续发展原则的有机催化剂，并且让化学家更有能力开发社会所需的应用——例如，发明拯救生命的药物、制造新的高性能聚合物，或者开发更高效的储能系统等等。

如需了解更多List团队的研究成果，请访问：https://www.kofo.mpg.de/person/100093/219043

如需了解更多MacMillan团队的研究成果，请访问：https://macmillan.princeton.edu/

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