“新结构提供了调节肿瘤坏死因子α的生物活性的机会。”
肿瘤坏死因子α（TNFα）是一种可介导多种生物学效应的多能细胞因子。虽然TNFα的确切功能尚不清楚，但在类风湿性关节炎和克罗恩氏病等慢性炎症性疾病患者中，血液水平升高，这表明它在这些疾病的发病机制中发挥着作用。
TNFα引发炎症的作用得到了临床数据的支持，显示了抗TNFα剂在治疗多种炎症性疾病中的益处。生物抗TNFα药物，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和瑟替利唑胺，对克罗恩氏病、类风湿性关节炎和银屑病等慢性炎症性疾病有显著疗效。
虽然生物抗TNF治疗已经彻底改变了对炎症性疾病的治疗，但它们都与注射部位反应相关，并增加了严重感染的风险，包括结核和淋巴瘤（1）。
因此，已对使用小分子实现类似功效的可能性进行了大量研究，这有可能会扩大与更高的感染和癌症风险相关的治疗的安全窗口。
本研究的一个关键部分是TNFα的结构分析，以尝试并确定使用小分子改变其活性的可能性。TNFα包含三个单体单元，它们结合形成一个结合TNFα受体的三聚体。
免疫酶分析表明TNFα能很容易地在非活性单体和活性三聚体间转换（2）。这种转换是依赖于浓度的，三聚体形式会在高浓度区域中瞬时出现。
TNFα抑制剂似乎是通过引起能导致活性三聚体与非活性单体分离的构象变化而发挥作用（3）。因此，研究人员热衷于确定TNFα三聚体是否存在一种特殊的非活性结构，可以稳定地降低TNFα的活性。
明确三聚体在恰与其组成单体分离之前的结构构象，将有可能找到从一开始能就稳定扭曲的、不活跃三聚体的合适的小分子。
电子-电子双共振（DEER）是一种非常适合于阐明三聚体内质子运动的技术，最近已与定点自旋标记结合使用，用以研究人类TNFα三聚体的天然构象。（4）
Bruker BioSpin E580波谱仪可用于DEER分析。采用Bruer SpinJet任意波形发生器和Bruker电介质TE01δ共振器产生Q波段ELDOR的所有脉冲。采用Bruer Biopin SHQE-W TE011型圆柱共振器进行连续波电子顺磁共振。
识别出此前未报道过的三聚体预聚寡聚化构象。在这一新识别出的TNFα三聚体结构构象中，单体之一向外旋转和倾斜。正是这种单体的运动导致三聚体的解离，防止了与TNFα受体的结合。
这一新结构通过稳定扭曲的三聚体提供了调节TNFα生物活性的机会，而扭曲的三聚体不能结合TNF受体，因而对小分子不产生反应。
参考文献：
- Ding T和Deighton C；“抗TNF疗法的难题”； Future Rheumatol；2007；2(6):587-597。
- Corti A等；1992；“低聚体肿瘤坏死因子α在生物活性水平上缓慢转化为非活性形式”； J ；1992；28 4:905-910。
- Alzani R等；“苏拉明诱导肿瘤坏死因子α的去齐聚机制”；Biochemistry；1995；34:6344–6350。
- Carrington B等；“通过电子–电子双共振实现人类TNFα自然构象采样的可视化”；Biophysical Journal；2017；113:371-380。
