利用MD模拟与NMR波谱预测IDP螺旋含量

IDP通常在伴侣蛋白的结合区域中采用螺旋构象。然而，IDP内的固有无序区（IDR）也可以在与其它分子相互作用之前具备螺旋性。这可能会对IDP的结合特性产生重大影响，研究人员有兴趣确定哪些IDR具有这种固有趋势。

科学家用来模拟蛋白质的主要计算方法之一是分子动力学（MD）模拟。它可以实现原子水平的分析，特别是当与核磁共振（NMR）这样的技术结合时。然而，对结果的预测能力取决于用于计算撞击运动原子的力场水模型。

在德国慕尼黑工业大学最近的一项研究中，Rainer Bomblies和他的同事们用先进的MD模拟方法和NMR波谱法测试了不同的水模型。研究小组研究了一种被称为Axin-1的IDP（β-连环链蛋白信号调节中必需的一种蛋白质）的螺旋形成倾向。β-连环链蛋白调节细胞间粘附和基因转录。它能够诱导与多种癌症相关的AXIN1基因的细胞凋亡和突变。

研究小组观察了Axin-1的中间区域（残基380至490），已预测证明其在与其它分子相互作用之前具备螺旋性。研究人员进行三共振骨干分配实验，并使用Bruker的Avance III 600 MHz和Avance II 900 MHz光谱仪记录记录下NMR波谱。Avance系列的设计是基于一种前瞻性的电子概念，使其成为市场上最高速、最灵活的光谱仪。

NMR测量的二次化学位移表明了原生状态（未与伙伴结合）下IDR片段中的螺旋度。研究人员表示这非常重要，因为即使是采用螺旋度的微小倾向也能显著影响片段的亲和力。这一发现可为IDP结合特性的微调提供依据。

然而，预测的螺旋含量程度取决于所选择的水力场模型。传统的TIP3P和TIP4P-ws模拟对于再现较高的螺旋性趋势表现相对较好。与之相反，已被专门用于IDP分析的TIP4P-D，极不利于折叠肽构象。更具体地讲，在TIP4P-D模型中的力场倾向于低估二级结构元素的形成和持久性，并且似乎会使侧链的盐桥失稳，Bomblies等团队成员解释说。

研究人员指出，力场水模型的选择在IDP的研究中仍然是至关重要的，他们认为TIP3P和TIP4P-ws是目前最合适描述残基螺旋度的模型。

参考文献：

1. Bomblies, R等；“利用NMR波谱法和分子动力学模拟研究固有无序Axin-1中的瞬时螺旋度”，PLoS One；2017：https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174337
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