近期的一项研究使用核磁共振(NMR)技术来测定HIV疫苗抗体的一种已知靶向肽的三维结构。该研究报告揭示了一种动态α螺旋结构,并指出该结构可能是HIV疫苗发挥效力的基础。
虽然抗逆转录病毒疗法的最新进展促使HIV感染者的寿命得到显著延长,但通过疫苗接种来消除病毒传播,仍然是一种更振奋人心的潜在解决方案。迄今为止,在第3阶段试验中,唯一被证明有效的HIV疫苗是RV144,该疫苗采用“异源初免-加强”策略,在接种一年后可达到60%的效力。
该研究报告的主要作者——纽约大学的Mohammed Aiyegbo博士及其同事于2017年1月20日,在《公共科学图书馆·综合》(PLoS One)杂志上发表了题为《与HIV疫苗相关保护相关的人类抗体靶向肽呈动态α螺旋结构》的论文。在该论文中,作者试图测定在HIV疫苗RV144接种期间产生的抗体的靶向肽的结构特征。
该肽包含23个氨基酸,其序列与HIV MN株第二可变(V2)环中的一个片段相同。RV144的第3阶段研究发现,HIV感染风险降低,与抗体对该肽的滴度较高有关。
为更好地了解该靶向肽在RV144保护效力中的作用,作者使用布鲁克AVANCE II波谱仪进行了核磁共振检测,以测定该肽的三维结构。通过采用蛋白质从头折叠算法,作者得以确定该肽的一系列在能量上有利的构象。
在基于核磁共振数据,对该算法加以进一步限制之后,作者发现,该肽在溶液中呈现扭曲、灵活的α螺旋结构。在对照实验中,作者对该HIV序列中的另一个片段应用了一组核磁共振限制,导致该α螺旋消失,这一点增强了前述观察结果的可靠性。
在进一步研究中,研究人员需要确定其他HIV循环株的V2区(氨基酸165-181)是否存在类似的结构构象。事实上,他们发现测试的所有菌株都采用螺旋结构,并且大多数形成灵活的α螺旋。作者指出:“有意思的是,SIVmac251株的等效片段与MN株非常相似——SIVmac251株经常被用于针对HIV感染的临床前动物模型研究。”
为证实这些结果,作者使用之前发布的晶体学数据,创建了V2变体的5810个同源模型,并发现几乎所有(>95%)的变体都倾向于形成α螺旋构象。作者还发现,该HIV序列片段中的保守氨基酸聚集在所观察到的α螺旋的一侧。
作者总结道,“这一发现为‘MN特异性RV144疫苗诱导保护相关抗体的靶向表位在循环HIV株中保持保守’这一假设提供了结构基础。”作者认为,α螺旋结构可能与RV144疫苗的保护效力相关,并且这一点可能有助于设计更有效的HIV疫苗。
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