固体核磁在制药行业的发展与新动向

通过在学术和工业领域的研究进展，特别是随着实验室持续采用并拓展更广泛的固体核磁（ssNMR）新成就，固体核磁共振在制药分析中的发展和应用不断实现进步[1,2]。

特别的是，高静态场强、基于同核双极解耦序列的实验以及基于动态核极化（DNP）的实验，在固体药物材料和具有类似性质的有机材料的应用中得到了越来越多的应用[1-5]。

这些方法和其他最新的发展使人们能够获得以前未被充分利用的核，如1H、14N、17O和35Cl，这些核在药品中具有普遍意义，也使人们在研究各种结晶和无定形相时提高了灵敏度[6-8]。在这些应用中，魔角旋转（MAS）和静态方法都持续受到关注。

这篇应用文档强调了近期开发的两种方法，它们在制药研究中具有广泛的潜在适用性，涉及（1）高场和同核双极去耦的1H 固体核磁，以及（2）药物固体核磁波普的DNP增强，例如使用无定形固体分散体，一种用于药物输送的常见固体形式。

高场强 1H 固体核磁与同核偶极解耦

使用高静态场进行1H 固体核磁实验可以详细观察诸如给定制药材料中的氢键等效应。这对于研究药物的结晶体尤其重要，结晶体通常涉及两个或更多成分的分子复合物，这些成分在分离时也是固相。

可与特定药物形成的种类繁多的结晶体提供了极大的灵活性，在某些情况下，能够定制所产生的结晶体相的物理特性，并为不适于形成盐类的药物分子提供了新的可能性。

例如，图1显示了在 16.4T 的静态场和 35 kHz 的 MAS 速率下获得的四个药物替诺昔康[9]的1H谱。这个谱图是使用 2.5 毫米双共振探头获得的，这款探头也能观察到具有较低旋磁比的杂核，如14N、17O和35C。谱图提供了相对较高的分辨率，可以观察到许多感兴趣的质子位置的1H信号[9]。

从大约9ppm到15ppm的波谱区域通常被分配给氢键质子的共振所占据，这在共晶体研究中通常具有重要意义，因为在这些相的晶体结构中氢键的影响很大。

使用高场1H 固体核磁共振实验可以快速评估沿途形成的结晶体是否成功，同时还可以提供关于由此产生的氢键趋势的信息，所有这些都不需要获得晶体结构。

动态核极化

在对具有较长1H T1值的微晶固体[4]和无定形有机分子[5]的研究中，使用DNP方法已被证明可以使信号明显增强。最近，DNP仪器和稳定的自由基分子的发展进一步扩大了DNP方法的效用[10]。

图3就是显示DNP潜力的一个例子，在聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）中含有30% w/w的药物地氟尼考的无定形固体分散体（也称为玻璃溶液）[7]。通过比较图3中的交叉偏振（CP）MAS谱图，可以观察到明显的增强。这些波谱是在100K的条件下，使用263GHz连续波陀螺仪源、微波传输线、3.2mm低温MAS探头和400 MHz 布鲁克 Avance III 宽腔固体核磁波谱仪[10]进行微波照射获得的。

在微波照射的16次扫描后，就可以看到无定形药物的强烈信号，例如在140到100ppm区域，突出了快速1D分析和提高2D实验灵敏度的潜力。无定形固体分散体代表了医药开发中一个备受关注的领域，DNP增强13C核和其他低灵敏度核的信号的能力应能从这些系统中获得更多的结构信息。

未来的发展方向

文中描述的例子只是固体核磁共振波谱学近期发展的一小部分，其特点是增加了对四极核的探测，更多地使用顺磁探头和同位素标记，改进波普预测和分析的计算方法，以及增加多维方法的应用。

将这些方法用于药物材料，使人们对这些材料的结构和最终的性能有了更深入的了解。随着固体核磁共振方法的不断进步，这些发展也将继续用于药物研发系统。

致谢

Shane Pawsey博士和Jochem Struppe博士（布鲁克 Biospin）为协助进行实验并提供数据，特此致谢。

参考文献：

1. Geppi, M.、Mollica, G.、Borsacchi, S.、Veracini, C. A.； Spectrosc. Rev. 2008；43, 202-302。
2. Vogt, F. G.； Med. Chem.；2010, 2, 915-921。
3. Madhu, P. K.；Solid State Nucl. Magn. Reson. 2009, 35, 2-11。
4. Rossini, A. J.、Zagdoun, A.、Hegner, F.、Schwarzwalder, M.、Gajan, D.、Coperet, C.、Lesage, A.、Emsley, L. J. ； Chem. Soc. 2012, 134, 16899-16908。
5. Ong, T. C.、Mak-Jurkauskas, M. L.、Walish, J. J.、Michaelis, V. K.、Corzilius, B.、Smith, A. A.、Clausen, A. M.、Cheetham, J. C.、Swager, T. M.、Griffin, R. G.； Phys. Chem. B；2013, 117, 3040-3046。
6. Tatton, A. S.、Pham, T. N.、Vogt, F. G.、Iuga, D.、Edwards, A. J.、Brown, S. P.； Pharm. 2013, 10, 999-1007。
7. Vogt, F. G.、Yin, H.、Forcino, R. G.、Wu, L.；Pharm. 2013, 10, 3433-3446。
8. Hamaed, H.、Pawlowski, J. M.、Cooper, B. F. T.、Fu, R. Q.、Eichhorn, S. H.、Schurko, R. W.； Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11056-11065。
9. Patel, J. R.、Carlton, R. A.、Needham, T. E.、Chichester, C. O.、Vogt, F. G.； J. Pharm. 2012, 436, 685-706。
10. Rosay, M.、Tometich, L.、Pawsey, S.、Bader, R.、Schauwecker, R.、Blank, M.、Borchard, P. M.、Cauffman, S. R.、Felch, K. L.、Weber, R. T.、Temkin, R. J.、Griffin, R. G.、Maas, W. E.；Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 5850-5860。