螯合剂可调节铁基癌症治疗以减少毒性

“DFO使人们能够使用更高剂量的Fe(Salen)来治疗癌症的发展状态，而且它似乎还能减少Fe(Salen)的急性副作用。”

癌症治疗中的重金属

尽管许多重金属具有重要的生物学功能，但过量的金属离子会导致细胞功能紊乱，最终产生毒性。重金属毒性颇为麻烦，这是因为它们能够规避身体通常的保护策略，如隔离和包封。

尽管重金属通常是剧毒的，但它们仍是很有价值的治疗药物。数百年来，它们一直被用于治疗各种疾病，包括微生物感染、溃疡、关节炎和癌症。1

含砷、锑、金、钒、铂、铁等重金属的化合物在癌症化疗药物中尤其普遍。这些治疗能提供预期的抗肿瘤效果，但其使用往往受到毒性的限制，如肝毒性、肾毒性或骨髓毒性。2,3

为了降低毒性并获得最大的治疗效益，通常会向接受含重金属治疗的患者提供螯合剂，以清除过量的循环金属离子并减少金属中毒的副作用。

化合物μ-oxo-N,N’-双（水杨酸内酯）乙二胺铁，被称为Fe(Salen)，最近被认为是一种潜在的抗癌治疗方法4。其抗肿瘤活性已得到证实，但在临床应用前，需要一种合适的螯合剂来中和过量的Fe(Salen)。研究人员已经发现，过量Fe(Salen)可引起小鼠肝肾功能不全。

Fe(Salen)也具有固有的磁性，因而可以利用磁场对其进行定向和操纵。永磁体可用于靶向给药，而应用交变磁场将会产生热量，提供靶向热疗，以专门摧毁原位癌细胞4,5。因此，如果能控制其毒性，它可以为抗癌武器提供有力的补充。

控制过量铁的黄金标准疗法是使用甲磺酸去铁胺（DFO）。它是一种对铁有很高亲和力的铁螯合剂。由此产生的DFO铁络合物代谢不活跃，不会产生自由基，并且很容易通过肾脏从体内清除8。DFO已被广泛应用于与过量循环铁离子相关的一系列适应症，并取得了巨大成功，人们普遍认为它是有效并且安全的9,10。

因此，DFO被认为是一种潜在的螯合剂，可以最大程度地降低Fe(Salen)的毒性11。最近的一项临床前研究表明，DFO能有效地结合Fe(Salen)中的游离铁，从而能够提高Fe(Salen)用量而不产生副作用，进而提高其疗效。

此外，DFO还能降低Fe(Salen)的磁性和抗癌活性。这意味着，除了提供一种减少Fe(Salen)治疗毒性的解毒剂外，DSO还可用于控制其影响范围11。通过调整DFO浓度而对Fe(Salen)进行的这种调节，可以约束其对癌细胞的破坏作用，将其对健康组织的损害降到最低。

研究人员还利用布鲁克 EMX-8/2.7 ESR质谱仪测定了Fe(Salen)的磁性，并用紫外可见波谱法研究了Fe(Salen)与DFO的化学螯合反应。

给小鼠静脉注射Fe(Salen)，随后再使用DFO可显著降低细胞毒性和自由基生成11。DFO能降低施用治疗剂量Fe(Salen)后产生的急性肝肾功能不全，还能提高施用致死剂量Fe(Salen)后的存活率。

因此，DFO可以为基于Fe(Salen)的癌症治疗提供一种可能的解毒剂，并有助于提供微创的癌症化疗。

参考文献：

1. Jaishankar M, Tseten T, Anbalagan N, Mathew BB, Beeregowda KN. Toxicity, mechanism and health effects of some heavy metals. Interdisciplinary Toxicology. 2014;7(2):60-72. doi:10.2478/intox-2014-0009.
2. Kopf-Maier P: Complexes of metals other than platinum as antitumour agents. Eur J Clin Pharmacol 1994;47:1-16.
3. Pelicano H, et al. Inhibition of mitochondrial respiration: A novel strategy to enhance drug-induced apoptosis in human leukemia cells by an ROS-mediated mechanism. J Biol Chem 2003;278:37832‑37839.
4. Eguchi H, et al. A magnetic anti-cancer compound for magnet-guided delivery and magnetic resonance imaging. Sci Rep. 2015;5:9194.
5. Sato I, et al. Simultaneous hyperthermia chemotherapy with controlled drug delivery using single-drug nanoparticles. Sci Rep. 2016;6:24629.
6. Ohtake M, et al. Hyperthermia and chemotherapy using Fe(Salen) nanoparticles might impact glioblastoma treatment. Sci Rep. 2017;7:42783.
7. Richardson DR: Potential of iron chelators as effective antiproliferative agents. Can J PhysiolPharmacol 1997;75: 1164‑1180.
8. Gülen F, et al. Successful desensitization of a case with desferrioxamine hypersensitivity. Minerva Pediatr. 2006;58:571­574.
9. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997;89:739‑761.
10. Joan LB, Frank MT, Suzy VT. The role of iron chelation in cancer therapy. Curr Med Chem. 2003;10:1021‑1034.
11. Umemura M, et al. The iron chelating agent, deferoxamine detoxifies Fe(Salen)-induced cytotoxicity. Journal of Pharmacological Sciences 2017;134:203-210.