亨廷顿舞蹈症的生物标志物

在您看来，过去三年，亨廷顿舞蹈症研究取得了哪些重大成就？

亨廷顿舞蹈症（HD）是一种遗传性的神经退行性疾病，其特征是不自主异常动作，以及与纹状体和大脑皮层早期萎缩相关的认知和精神症状。造成HD的基因突变包括：编码亨廷顿蛋白（htt）的基因中CAG重复序列的异常扩增。这一突变导致蛋白质N端的多聚谷氨酰胺通道发生扩张，从而可能对脑细胞产生毒性，导致神经变性。尽管已作出巨大努力，但目前仍未开发出治愈此疾病或减缓其进展的疗法。

尽管如此，过去几年，一些旨在减少htt突变的新分子生物学技术已开始出现。例如，选择性基因沉默疗法已在HD的细胞和小鼠模型中展现出治疗效果。该疗法为阻止或减缓HD在人体内的进程开辟了极具前景的途径。

您认为接下来，针对亨廷顿舞蹈症的临床前研究将取得哪些重大进展？

如上所述，基因沉默或基因抑制策略——例如，ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰RNA）或CRISPR/Cas9有望直接改变HD的进程。多项开创性的研究已证实这些方案的治疗效果，其中一些研究已开始转向临床试验。截至目前，通过MRI测量的纹状体萎缩是HD基因携带者疾病进展的最佳生物标志物。然而，解剖测量方法存在很大局限，无法全面捕捉HD涉及的多种生物过程。因此，我们迫切需要找到更具预测性、功能性且能提供早期预警的生物标志物。对于生物标志物的识别和表征，对HD动物模型及相关高性能神经成像模式开展临床前研究是至关重要的。此外，从未来治疗角度来看，这类生物标志物将在评估药物参与机制及生物疗效方面发挥极大作用。

您能否推荐一篇关于亨廷顿舞蹈症临床前MRI研究的优秀综述论文？

读者可参考以下综述论文：[1]

• Novel Imaging Biomarkers for Huntington’s Disease and Other Hereditary Choreas. Fazio P., Paucar M., Svenningsson P., Varrone A., Current Neurology and Neuroscience Reports (2018) 18: 85,
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6182636/
  doi: 10.1007/s11910-018-0890-y
  

或者 [2]

• In Vivo Multidimensional Brain Imaging in Huntington's Disease Animal Models. Flament J., Hantraye P., Valette J., Methods Mol Biol (2018) 1780:285-301.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29856025/
  doi: 10.1007/978-1-4939-7825-0_15

您能否解释一下谷氨酸在亨廷顿舞蹈症中的作用？目前是如何开展相关研究的？

谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋递质，它会参与正常大脑功能的多个方面——包括认知、记忆和学习。在正常情况下，大多数谷氨酸位于细胞内，神经传递由少数微摩尔级细胞外谷氨酸控制。如果细胞外浓度过高，谷氨酸可能产生毒性。因此，以有效机制维持较低的细胞外浓度，对大脑功能至关重要。此外，谷氨酸是与能量代谢和氧化应激相关的多种代谢途径的核心，因此，必须精确地调节其浓度，否则，即使一个小缺陷也可能对大脑产生极大损害。

近期，有研究人员提议，通过CEST（化学交换饱和转移）来解决在体1H核磁共振波谱的灵敏度局限。其具体方法是，通过稀释分子与本体水的不稳定质子交换，间接检测这些稀释分子。CEST成像技术在高磁场下（≥7T）测定谷氨酸含量（gluCEST）的潜力已在啮齿动物和人类大脑试验中得到证实。在HD背景下，gluCEST得以反映HD小鼠模型多个大脑区域中谷氨酸含量的显著下降[3]。更有趣的是，受影响最大的结构是胼胝体，这表明在小鼠模型中，该结构在早期即受到影响。此外，通过实施将扩散张量成像（DTI）、磁化转移（MT）与gluCEST相结合的纵向多模态MRI方案，我们发现，白质在表征HD脑功能障碍中的潜在作用，以及gluCEST作为HD生物标志物而具有的相关性[4]。

如何在通过核磁共振成像增进对大脑变化的了解之后，将其转化到患者治疗方案之中？

为更好地了解正常大脑生理学，并阐明病理条件下的生物学过程，在对照组动物与神经退行性疾病动物模型的研究中，突破临床前成像方法的局限是至关重要的。而且，通过这一点，我们还可利用相关工具，准确地评估未来治疗方案的效果。此外，随着高场临床扫描仪的可及性日益提高，最初基于临床前扫描仪开发的大多数MRI模式将得以转用于临床评估，以及HD临床背景下的疾病进展评估。这可能有助于在早期HD患者中识别更具相关性的早期生物标志物，并提供有关疾病发病机制的相关信息。

参考文献：

[1] Novel Imaging Biomarkers for Huntington’s Disease and Other Hereditary Choreas.
Fazio P., Paucar M., Svenningsson P., Varrone A., Current Neurology and Neuroscience Reports (2018) 18: 85.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6182636/
doi: 10.1007/s11910-018-0890-y

[2] In Vivo Multidimensional Brain Imaging in Huntington's Disease Animal Models.
Flament J., Hantraye P., Valette J., Methods Mol Biol (2018) 1780:285-301.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29856025/
doi: 10.1007/978-1-4939-7825-0_15

[3] In vivo imaging of brain glutamate defects in a knock-in mouse model of Huntington's disease.
Pépin J., Francelle L., Carrillo-de Sauvage M-A., de Longprez L., Gipchtein P., Cambon K., Valette J., Brouillet E., Flament J., NeuroImage (2016) 139:53-64.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27318215/
doi: 10.1016/j.neuroimage.2016.06.023

[4] Longitudinal multimodal MRI characterization of a knock-in mouse model of Huntington’s disease reveals early grey and white matter alterations.
Pérot J-B., Célestine M., Palombo M., Dhenain M., Humbert S., Brouillet E., Flament J., Human Molecular Genetics (2022) 31:3581–3596.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147158/
doi: 10.1093/hmg/ddac036

尽管已作出巨大努力，但目前仍未开发出治愈此疾病或减缓其进展的疗法。

对于生物标志物的识别和表征，对HD动物模型及相关高性能神经成像模式开展临床前研究是至关重要的。

Julien Flament 博士

J. Flament博士是位于法国丰特奈玫瑰镇的分子成像研究中心（MIRCen，CEA）的研究员。他的个人研究主题是在极高磁场下，使用CEST技术开发代谢成像，以更好地了解正常条件与病理条件下的大脑能量代谢（尤其是在神经退行性疾病背景下）。